A mai Budapest első polgári kórházai a 18. század elején, a pestisjárványok idején épültek, a pesti oldalon a mai Rókus, a budai oldalon a Szent Jánosról elnevezett kórház. A kórházügy fejlesztése az 1867-es kiegyezés, illetve Pest, Buda és Óbuda 1873-as egyesítése után kapott lendületet.

1877-ben a pesti tisztifőorvos, egyben a Rókus kórház főigazgatója, Gebhardt Lajos javaslatára három új kórház építésére írtak ki pályázatot. Ebben nem tömbszerű, azaz az összes osztályt és kiegészítő helyiséget egyetlen épületben üzemeltető, hanem pavilonszerű beruházást írtak elő, amelyben az épületszárnyakat tágas terek és parkok választják el egymástól.

A három pályázatra több mint húsz terv érkezett, a pénzszűke miatt azonban csak egy közkórház építését kezdték meg a pesti oldalon, ahol még mindig a Rókus volt ez egyetlen nagyobb városi kórház. A győztes pályaművet beadó Hauszmann Alajos a főépület előtt háromszögletű teret hagyott, a betegfelvevő épület mögé, két sorban négy-négy épületet tervezett.

A Ferencvárosban, a Vágóhíd utca és a Gyáli út találkozásánál (a mai Nagyvárad térnél) felépült Új Kórház 1885. augusztus 5-én nyílt meg. A betegfelvétel csak szeptember 1-jén kezdődött, az első beteg egy 55 éves nő volt. Az első igazgató Gebhardt Lajos lett, a betegek ápolását a Szent Vince apácarend végezte. A személyzeti állományban az egészségügyi dolgozók mellett segédlelkész, kertész, házfelügyelő is szerepelt.

Budapest első pavilonos betegellátó intézményének nyolc osztállyal (három belgyógyászati, két sebészeti, valamint bőr- és nemibeteg-, ideg- és rákosztály) és 656 ággyal rendelkezett, fő "profilja" a nemi- és a tüdőbetegek ellátása volt. A kórtermek többsége 20-24 ágyas volt, de minden osztályon akadt néhány 1-4 ágyas szoba is.

Az intézmény az idők során újabb osztályokkal - gyermek-, röntgen-, nőgyógyászati, szemészeti, szájsebészeti, fül-orr-gége, urológiai - bővült. Hozzácsatolták a Telepy utcai, majd a Maglódi úti épületet, valamint a Bakáts téri szülészeti osztályt, a múlt század közepén traumatológiai állomás is nyílt.

Egyes osztályaiból, részlegeiből egyetemi klinikák, országos intézetek lettek, így 1958-ban egyik belgyógyászati osztályából jött létre az Országos Kardiológiai Intézet. A kórházban olyan neves orvostanárok dolgoztak, mint Hainiss Géza, aki 1907-ben a gyermekosztályt alapította, Sebestyén Gyula vagy Ádám Lajos sebészek.

A kórházban 1886-ban 7396, 1934-ben viszont már 25 156 beteget kezeltek, a fennállásának első ötven éve alatt ellátottak száma mintegy 830 ezret tett ki. A gyógyítás a második világháború alatt sem szünetelt, a főváros ostroma alatt is rendszeresen operáltak a pincében kialakított osztályon, a harctérre kiküldött orvosokat sokszor medikusok helyettesítették.

1977 első napján megalakult a Budapest Fővárosi István Kórház-Rendelőintézet, amely szakmai és gazdasági egységben biztosította a XIX. és a IX. kerület felnőtt lakosságának progresszív egészségügyi ellátását. A kórház fejlesztése folyamatos, időközben szociális helyiségeket, óvodát, bölcsődét létesítettek. Az elmúlt évtizedekben is újabb osztályokat hoztak létre, köztük az aneszteziológiai és intenzív betegellátót, és itt működik az ország egyik legjelentősebb égési centruma.

Az anyabarát és bababarát jelszóval, 24 órás "rooming in" rendszerben működő szülészeti osztály, amely az alternatív szülészet módszereit is kiterjedten alkalmazza, már egyágyas szobákkal is várja a leendő anyákat és születendő gyermekeiket.

A kórház neve a 130 év alatt többször változott: 1894-ben vette fel első királyunk nevét, amelyet 1919-ben, a Tanácsköztársaság alatt Semmelweis Közkórházra változtattak. A Szent István nevet 1920-ban kapta vissza, 1945 után István Kórház, az 1990-es évektől ismét Szent István Kórház néven működött.

2007. július 1-jén jött létre a Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház - Rendelőintézet, Budapest egyik legnagyobb és legsokrétűbb "megakórháza", amelyhez hozzátartozik a Merényi Gusztáv Kórház és a Jahn Ferenc Rehabilitációs Centrum is.