Antikoaguláns terápia a kardiológiában

A thromboemboliás szövődmények jelentős szerepet játszanak a szívbetegségek morbiditásában és mortalitásában. Az antikoaguláns terápia célja az intrakardiális, artériás vérzés, thrombosisok, embolia-források kezelése, ezzel az embolizáció prevenciója.

| Magyar Orvos 2005 ;13(7-8):30-32   Melánia Kiadó | Lengyel, M.
A gyógyszeres terápia legfontosabb része az orális antikoaguláns kezelés, melyet a kezelés bevezetésekor vagy megszakításakor parenterális terápiával váltunk fel, vagy bizonyos javallatok fennállása esetén thrombocyta-aggregáció-gátlókkal egészítünk ki.

A THROMBOEMBOLIÁK FELOSZTÁSA

Szisztémás embolia-források: bal kamrai thrombus (anterior infarktusban vagy után, dilatatív cardiomyopathiában); bal pitvari thrombus (pitvarfibrillációban) vagy mitrális stenosisban); műbillentyű-thrombosis; az aorta mobilis, thromboticus atheromái.

A szisztémás embolia az esetek többségében stroke, de az artériás rendszer bármely részében kialakulhat perifériás embolia. A stroke az esetek 85%-ában ischaemiás, melyek 20%-a kardiogén embolia, ezen belül a pitvarfibrillációs eredetű stroke aránya 50%.

A vénás thromboembolia (VTE) lehet mélyvénás thrombosis, jobbszívfél-thrombus vagy pulmonális embolia. A jobbszívfél-thrombus ritkán keletkezik a jobb szívfélben (pitvarfibrilláció, műbillentyű, katéter, kanül), gyakrabban tranzit-thrombus, mely a mélyvénákból ered és a tüdőartériák felé halad.

Ennek speciális formája a paradox thromboembolus, mely - főleg pulmonális nyomásemelkedés kapcsán - a nyitott foramen ovalén át a jobb pitvarból a bal pitvarba kerül, majd szisztémás emboliát idéz elő.

DIAGNÓZIS

Az intrakardiális források kimutatására az echocardiographia szolgál. A transthoracalis echocardiographia segítségével a bal kamrai és a jobb pitvari tranzit-thrombus ábrázolható, míg a többi forrás (műbillentyű-thrombosis, fülcse-thrombus, paradox thrombus) csak transoesophagealis echo-kardiográfiával (TEE) mutatható ki. Az embolia-veszélyes aorta-atheroma és a centrális pulmonális thromboembolus is csak TEE segítségével igazolható.

KUMARIN

Az orális antikoaguláns (OAC) terápia kizárólagos gyógyszere jelenleg a K-vitamin-antagonista hatású kumarin. A hatás mérésére, monitorozására az INR (international normalized ratio) szolgál. A INR célértéke általában 2 és 3 között van; 2,5-3,5 céltartomány csak mitrális műbillentyű-beültetésen átesett betegeknél és néhány egyéb javallattal (lásd később) szükséges. A hatás nagyjából 3-5 nap alatt áll be, és ennyi idő kell a hatás lezajlásáig is (Syncumar esetén 3 nap, warfarin esetén 5 nap). A warfarin/Syncumar adag átlagosan 2:1.4. Az INR kontroll a kezelés bevezetésekor 2-3 naponként, majd 1 és 2 hét múlva, stabil INR értékek esetén 4 hetente - nem ritkábban! - szükséges. Adagmódosítás esetén legkésőbb egy hét múlva javasolt az INR kontrollja.

A kumarin beállításának nehézségei

Az antikoaguláns hatás variabilitásának okai: számos étel- és gyógyszer-interakció, a laboratórium pontatlansága, az orvos és a beteg tájékozottságának hiányosságai. A kumarinkezelés nehézségei miatt OAC javallata esetén a pitvarfibrilláló betegeknek csak mintegy 50%-a részesül kezelésben, de ezeknek is csupán 40%-a megfelelő.

Az OAC beállítást a vérzésveszély is nehezíti. Egyszeri adag elhagyása vérzés nélkül csak akkor indokolt, ha az INR>9,0, egyébként csak csökkenteni kell az adagot. Vérzés esetén egy adag elhagyásán kívül K-vitamin (iv. 10 mg), esetleg friss fagyasztott plazma adása, terápiás INR esetén pedig a vérzésforrás keresése és kezelés javasolt.

Az INR kontroll javítását szolgálja a „point of care" módszer, mely a beteg vagy orvosa által az ujjbegyből nyert egy csepp vérből azonnali meghatározást tesz lehetővé.

A kumarinkezelés nehézségeit az új direkt orális antithrombin, a ximelagatran segítségével lehetne leküzdeni. A klinikai vizsgálatok ugyan lezárultak, de a törzskönyvezés még nem történt meg.

HEPARIN ÉS LMWH

A hagyományos eljárás a frakcionálatlan heparin (UFH) infúziós adása, melynek hatását APTI-vel ellenőrizzük naponta kétszer, így az alapérték 1,5-2,5-szeresét kell elérni.

Az LMWH (kis molekulatömegű heparinok) hatékonysága nem marad el az UFH-tól, de a hatás stabilitása jobb, laboratóriumi ellenőrzés általában nem szükséges. Fontos tudni, hogy antikoaguláns indikációval nem a preventív dózist (pl. 2 x 0,3 ml nadroparin) adjuk, ez ugyanis hatástalan. Az antikoaguláns LMWH-terápia napi adagja a testsúlykilogrammra számított dózis kétszerese. Műbillentyűs terhesekben az an ti Xa ellenőrzése javasolt.

THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓK (TAGG)

A TAGG önmagában általában nem alkalmas az intrakardiális vagy vénás thrombusok kezelésére, azok magas fibrintartalma miatt. Az alapgyógyszer az aszpirin, napi 100 mg adagban.

Aszpirin-intolerancia esetén elsősorban a clopidogrel jön szóba, melynek napi adagja 75 mg. A ticlopidin neutropeniát okozó mellékhatása miatt háttérbe szorult. A klinikai gyakorlatban nincs szükség az aszpirin-rezisztencia mérésére, meghatározására. Ma már egyébként clopidogrel-rezisztenciára utaló adatokkal is rendelkezünk.

AZ ANTIKOAGULÁNS KEZELÉS JAVALLATAI Nonvalvularis pitvarfibrilláció (NVAF)

A NVAF prevalenciája 1%, mely az életkor előrehaladtával nő (65 év felett 4%). A stroke prevalenciája átlagosan 1,5%, incidenciája évi 5-7%, recidív stroke esetében 12%, 80 év felett 36%.

Öt alapvető randomizált tanulmány igazolta a kumarin hatékonyságát a stroke primer prevenciójában. Összesen több mint 3600 beteg esetében a stroke incidenciája 4,5%-ról 1,4%-ra (68%-kal) csökkent. A szekunder prevencióban a csökkenés szintén 66% volt. Nagy kockázatú betegek körében (SPAF III) a stroke incidenciája évi 7,9%-ról 1,9%-ra csökkent. E tanulmányokból az is kiderült, melyek a stroke kockázati tényezői NVAF esetén.

Kockázati tényezők NVAF esetén:
  • Hypertonia;
  • Szívelégtelenség vagy bal kamrai diszfunkció (EF<:40%);
  • Stroke/TIA/embolia a kórelőzményben;
  • Hetvenöt év feletti életkor;
  • Diabetes mellitus.
Antikoaguláns ajánlás NVAF-ben

1. Kumarin javasolt 2 és 3 közötti INR-célértékkel bármely életkorban, ha a felsorolt kockázati tényezők akár egyike is fennáll.

2. Aszpirin javasolt 65 év alatt, ha kockázati tényező nem mutatható ki.

3. Kumarin vagy aszpirin választható 65-75 éves korban, ha kockázati tényező nincs jelen.

A fenti ajánlás nemcsak krónikus pitvarfibrillációra érvényes, hanem paroxysmalis néma (Holterrel kimutatható) NVAF-re és pitvarlebegésre is.

KARDIOVERZIÓ (CV)

A sinus ritmus helyreállásakor és utána 3-4 hétig a pitvarkontrakció hiánya (stunning) új thrombus-képződés lehetőségét teremti meg a fülcsében, ezért nemcsak a CV előtt, hanem utána is kötelező az OAC kezelés.

Ajánlás a CV antikoaguláns prevenciójára

Negyvennyolc óránál rövidebb ideje fennálló NVAF esetén antikoaguláns kezelés nem szükséges. Ennél hosszabb vagy ismeretlen ideje fennálló NVAF esetén konzervatív vagy TEE irányítású stratégia választható. A konzervatív stratégia háromhetes adekvát kumarinkezelést jelent (INR-célérték 2-3). A TEE irányítás azt jelenti, hogy a CV idején a beteg antikoagulációját LMWH-vagy UFH-szerekkel biztosítjuk, majd a fülcse-thrombus kizárása után a CV azonnal elvégezhető.

A CV után legalább 4 héten át antikoaguláns kezelés kötelező, de a legújabb ajánlás szerint tartósan folytatandó, ha a pitvarfibrilláció nem az első alkalommal fordult elő, és a már említett kockázati tényezők valamelyike fennáll. Ugyancsak folyamatos antikoaguláns terápia javasolt, ha a TEE során bal pitvari thrombust találtunk.

NATÍV BILLENTYÜHIBÁK
  • Pitvarfibrilláció esetén egyéb rizikófaktor nélkül is javallt az antikoaguláns kezelés.
  • Sinus ritmusban akkor javasolt az OAC, ha a mitrális stenosis szoros, vagy a bal pitvar tág (>55 mm), vagy a kórelőzményben embolia szerepel.
  • Mitrális stenosis miatti ballonplasztika előtt 3 hétig, utána 4 hétig.
  • Mitrális billentyű prolapsusa miatt aszpirin csak TIA/embolia után indokolt; amennyiben megismétlődik, OAC javasolt.

    Műbillentyűs betegek

    Mechanikus műbillentyű esetén az OAC élethosszig kötelező.

    Az INR-célérték 2-3, ha aorta-műbillentyűről van szó thromboemboliás

    Az INR-célérték 2,5-3,5 mitrális műbillentyű esetén.

    OAC (INR-célérték 2,5-3,5) és aszpirin kombinációja indokolt
  • thromboemboliás rizikófaktorok vagy
  • golyós műbillentyűk esetén vagy
  • műbillentyű-thrombosis után.


  • Műbilleníyű-thrombosis esetén az első választandó kezelés a thrombolysis. UFH adása csak non-obstruktiv thrombosis esetén jön szóba.

    BIOPROTÉZIS

    OAC kezelés javallt (INR 2-3):
  • az első 3 posztoperatív hónapban;
  • korábbi embolia után 3-12 hónapig;
  • bal pitvari thrombosis után tartósan;
  • pitvarfibrilláció esetén tartósan.


  • A többi esetben napi 100 mg aszpirin adása javasolt.

    SPECIÁLIS PROBLÉMÁK MÛBILLENTYÛS BETEGEKBEN

    Foghúzás

    Az OAC megszakítása nem jön szóba.

    Nem kardiális műtét

    A műtét előtt 3-5 nappal a kumarin elhagyása, LMWH-kezelés testsúlykilogrammra számított adagban naponta kétszer, a műtét előtti 12 óráig. A műtét után 12-24 órával az LMWH- és a kumarinkezelést (a korábbi fenntartó adagban) egyidejűleg kell újrakezdeni, majd 3-5 napig együtt adni („átfedés"), míg az INR értéke nem éri el a 2,5-et.

    Terhesség

    Az OAC az első trimeszterben embryopathiát okozhat, bár kis adagú kumarin (<5 mg Warfarin vagy <2,5 mg Syncumar) esetén ez a veszély elhanyagolható. A heparin és az LMWH viszont nem védi meg az anyát a műbillentyű-thrombosistól (a terhesség alatti hiperkoagulabilitás miatt). A javaslat szerint mitrális műbillentyű, thromboemboliás kockázati tényezők, golyós billentyűk esetén a kumarin a terhesség során végig adható. A többi esetben LMWH alkalmazható oly módon, hogy az injekció után 4 órávalmért antiXa-aktivitás 1,0-1,2 E/ml legyen. Az OAC-LMWH választást minden esetben meg kell beszélni a terhes nővel.

    Akut infarktus (STEMI)

    Thromboemboliás rizikófaktorok (anterior lokalizáció, bal kamrai diszfunkció, emboliás kórelőzmény, bal kamrai thrombus, pitvarfibrilláció) esetén legalább 3 hónapig OAC javallt, melyet tartósan kell biztosítani, ha valamely rizikófaktor továbbra is fennáll. A kezelés történhet kumarin (INR-célérték 2-3) és 100 mg aszpirin kombinációjával vagy - aszpirin-intolerancia esetén- kumarin-monoterápiával (INR-célérték 2,5-3,5). A bal kamrai thrombus kezelésében a thrombolysis ellenjavallt.

    STEMI + stent-implantáció

    OAC javallatának hiányában a szokásos aszpirin+clopidogrel kombináció javasolt 9-12 hónapig, de legalább egy hónapig.

    OAC javallata esetén tripla kombináció a javasolt stratégia: aszpirin + clopidogrel + kumarin (INR 2-3) legalább egy hónapig, de DES (gyógyszerkibocsátó stent) behelyezése után legalább 6 hónapig. Ilyenkor a fokozott vérzésveszély elkerülése céljából legalább hetente kontrollálni kell az INR értékét.

    Szívelégtelenség

    A szívelégtelenséggel foglalkozó nagy tanulmányok (SOLVD, V-HEFT) retrospektív analízise nem igazolta az antithromboticus prevenció hatékonyságát. Az új prospektív vizsgálatok (WATCH, WASH) ugyanerre a negatív eredményre jutottak. Ezért nem ischaemiás szívelégtelenségben sem OAC, sem aszpirin nem javasolt. Ischaemiás szívelégtelenségben aszpirin javallt.

    EGYÉB LEHETSÉGES EMBOLIA-FORRÁSOK

    Csak a 4 mm-nél nagyobb, thromboticus, mobilis aorta-atheroma igényel OAG-kezelést (INR 2-3). Egyéb aorta-plakk vagy nyitott foramen ovale esetén aszpirin javasolt.

    VÉNÁS THROMBOEMBOLIA

    Akut tüdő-embolia

    A gyanú felvetésekor azonnal terápiás dózisú LMWH javasolt. A diagnózis felállításakor az a döntő, hogy masszív vagy nem masszív tüdő-emboliáról van-e szó. Masszív tüdő-emboliára jellemző a súlyos klinikai tünetegyüttes (jelentős dyspnoe, syncope) és az echokardiográfiával igazolt jobb kamrai terhelés. Ilyenkor a választandó terápia a thrombolysis, nem masszív tüdő-embolia esetén heparin (UFH vagy LMWH), majd átfedéssel kumarin.

    A tüdő-embolia intrakardiális forrásai közül a jobbszívfél-thrombus kezelése thrombolysis vagy heparin, a paradox thromboembolus oldása viszont szisztémás embolia veszélyével jár, ezért műtéti kezelés ajánlott.

    OAC A VTE PREVENCIÓJÁBAN

    A kumarinkezelés időtartama a lábszár mélyvénás thrombosisa után 6-12 hét, proximális mélyvénás thrombosist követően 3-6 hónap, de tartós OAC javasolt rekurrens vagy idiopathiás mélyvénás thrombosis, pulmonális embolia után, thrombophilia esetén.

    KRÓNIKUS THROMBOEMBOLIÁS PULMONÁLIS HYPERTONIA

    A diagnózis felállítása után folyamatos OAC javallt (INR 2-3), műtéti megoldás után is.

    Dr. Lengyel Mária
    Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet
    |
    2005-10-03 08:33:51