8 /PAJZSMIRIGY-BETEGSÉGEK

Ide tartozik az euthyreoid golyva, az euthyreoid betegség syndroma, a hyperthyreosis, a hypothyreosis, a thyreoiditis és a pajzsmirigy rák. A fenti elváltozások megértéséhez elengedhetetlen, hogy előbb áttekintsük a pajzsmirigy hormonok képződését és élettanát, valamint a mirigy működését vizsgáló laboratóriumi módszereket.

| MSD Orvosi Kézikönyv 2004 ;(1)   Merck

A pajzsmirigy hormonok képződése és secretiója

A hormonok biosynthesisének általános sémáját a 8-1. Ábra mutatja. A táplálékkal és az ivóvízzel bejutó jódot a pajzsmirigy aktívan felhalmozza, a thyreoid peroxydase pedig organicus jóddá alakítja. A jód a follicularis sejtek basalis felszínén lévő colloidban épül be az intrafollicularis thyreoglobulin tyrosin molekuláiba. A tyrosin molekulák egy (monojodtyrosin) vagy két helyen (dijodtyrosin) jodinálódnak, majd aktív hormonná kapcsolódnak össze (dijodtyrosin + dijodtyrosin: tetrajodthyronin [thyroxin, T4]; dijodtyrosin + monojodtyrosin: trijodthyronin [T3]). A pajzsmirigyben T3 képződhet úgy is, hogy a T4 a külső gyűrűjén dejodinálódik egy selenoenzim, az I-es típusú 5'-dejodinase (5'D-I) hatására. A mirigysejtek a matrixban található, T3-at és T4-et tartalmazó thyreoglobulin glycoproteint colloid cseppek formájában veszik fel a folliculusból.

A protease tartalmú lysosomák hasítják le a thyreoglobulinról a T3-at és T4-et, és így szabad T3 és T4 secretálódik. A thyreoglobulinból jodtyrosinok (monojodtyrosin és dijodtyrosin) is felszabadulnak, de véráramot csak igen kis mennyiségben érik el. Ezekről a molekulákról a jódot az intracellularis dejodinase hasítja le, majd azt a pajzsmirigy ismét felhasználja.

A pajzsmirigyből proteolysissel felszabadult T3 és T4 a véráramba kerül, ahol thyreoid hormon-kötő serum fehérjékhez kapcsolódik. A legfontosabb ezek közül a thyroxin-binding globulin (TBG), mely nagy affinitással köti a T3-at és a T4-et, de a tárolási kapacitása kicsi. Normális körülmények között a TBG szállítja a kötött hormonmennyiség mintegy 75%-át. A többi kötött hormont más fehérjék szállítják: ilyen elsősorban a thyroxin-binding praealbumin vagy más néven transthyretin, ami nagy affinitással de kis kapacitással köti a T4-et, valamint az albumin, amely gyengén, de nagy kapacitással tárol T3-at és T4-et. Az össz serum T4 0,03%-a és az össz serum T3 0,3%-a kering szabadon, és képez egyensúlyt a kötött formával. A peripheriás szövetek számára viszont csak a szabad T3 és T4 jelenik meg aktív hormonként.

A T3 és T4 képződés összes lépését a hypophysis thyreoidea stimuláló hormonja (TSH), vagy más néven thyreotropin szabályozza a follicularis sejtek stimulációjával. A TSH a follicularis sejtek külső membranjában található receptorhoz kötődik, aktiválja az adenyl-cyclase-t, ezzel emeli a cyclicus adenosin 3':5' phosphat (cAMP) koncentrációt, ami a sejten belül közvetíti a TSH hatását. Az agyalapi mirigy TSH secretiója olyan negatív visszacsatolásos szabályozás alatt áll, amelynek a keringő szabad T3 és T4, valamint a hypophysis thyreotrop sejtjeiben lezajló T46T3 átalakulás a mediátora. A metabolicusan aktív jodthyronin a T3. A megnövekedett szabad hormon (T3, T4) szint gátolja, míg az alacsony hormonkoncentráció fokozza a TSH elválasztást a hypophysisben. A TSH secretióra a hypothalamusban képződő, 3 aminosavból álló thyreotrop-serkentő hormon (TRH) is hatással van. A TRH, a hypothalamus és a hypophysis közti portalis érhálózatba kiválasztódva az elülső lebeny thyreotrop sejtjeinek specifikus TRH receptoraihoz kötődik, ami TSH secretiót indít el. A TSH termelés és felszabadulás pontos szabályozása nem ismert, de az bizonyos, hogy a pajzsmirigy hormonok szerepet játszanak benne.

A keringő T3 20%-a a pajzsmirigyben termelődik, 80%-a pedig a külső gyűrű monodejodinatiójával (5'D-I) elsősorban a májban. A hepaticus és extrahepaticus szövetekben a belső gyűrű monodejodinatiója (5-dejodinase [5D-II]) is végbemegy, így keletkezik a 3,3',5'-T3 (revers T3, vagy rT3). Az utóbbi anyagcsere aktivitása minimális, de a szervezetben, és jelentéktelen mennyiségben a thyreoglobulinban is jelen van. A keringő rT3 99%-a a T4 belső gyűrűjének dejodinatiójával keletkezik a peripheriás szövetekben. A rT3 szint sok olyan állapotban emelkedik, ahol a külső gyűrű 5'D-I aktivitásának csökkenése miatt a T3 kevesebb lesz (pl. chronicus máj és vesebetegség, acut és chronicus betegségek, éhezés, szénhidrátszegény diéta). A rT3 szint emelkedés elsődleges oka a csökkent külső gyűrű (5'D-I) aktivitás, ami jelentősen gátolja a rT3 lebomlását. Az idült betegségek következménye az aktív hormon (T3) csökkent termelése, és az emelkedett serum rT3 lassult lebontása. A T3 csökkent képződése lehet a betegségre adott adaptív válasz.

A pajzsmirigy hormonok hatása

Két fontos élettani hatásuk van: (1) Szinte valamennyi szövetben fokozzák a fehérjeképződést. (A T3 és a T4 bejut a sejtbe, ahol a keringésből és a T46T3 sejten belüli átalakulásából származó T3 a sejtmagreceptorokhoz kötődik, és így befolyásolja az mRNS synthesist.); (2) A T3 fokozza az O2 fogyasztást azáltal, hogy nő a Na-K-ATP-ase pumpa aktivitása, elsősorban azokban a szövetekben, amelyek a basalis O2 fogyasztásért felelősek (pl. máj, vese, szív, vázizomzat). A Na-K-ATP-ase pumpa aktivitás növekedése a nagyobb mértékű fehérje produkció következménye, így valószínűleg az O2 fogyasztás növelése is a hormon maghoz történő kötődésének eredménye. Ugyanakkor nem zárható ki a T3 direct mitochondrialis hatása sem. Általában úgy tartjuk, hogy a T3 az aktív forma, de a T4-nek is lehet biológiai aktivitása.

A pajzsmirigy működésének laboratóriumi vizsgálómódszerei

A serum thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) szintjének mérése: A pajzsmirigy működésének vizsgálatára a legjobb módszer a serum TSH szintjének meghatározása. A normális eredmény kizárja mind a hyper- mind a hypothyreosist; kivételt képez a TSH-t secretáló hypophysis adenoma vagy az agyalapi mirigy pajzsmirigy hormon resistentiája miatti hyperthyreosis, illetve egyes betegekben a hypothalamus és/vagy a hypophysis elváltozásai miatt kialakuló centralis hypothyreosis. Ezeket az alábbiakban röviden részletezzük. A serum TSH szint mérésével kimutathatók a subclinicus hyperthyreosissal (csökkent TSH) és hypothyreosissal (emelkedett TSH) járó állapotok: ilyenkor serum T4, T3, és szabad T4, T3 koncentráció normális.

A legújabb immunometriás technikák sokkal pontosabbak és érzékenyebbek, mint az első generációs, radioimmunoassay módszert használó meghatározások. E nagyfokú sensitivitas segítségével el tudjuk különíteni a valódi hyperthyreoticus beteg igen alacsony vagy kimutathatatlan TSH szintjét, és bizonyos kórképekben a normális-subnormalis TSH szintet (pl. euthyreosis betegség, ESS, lásd alább). A második generációs immunometriás módszerek functionalis érzékenysége 0,1-0,2 mE/l (IEMA, IFMA, ICMA), a harmadik generációsoké 0,01-0,02 mE/l (egyes ICMA-k); a fejlesztés alatt álló negyedik generációsoké pedig 0,001-0,002 mE/l.

A serum össz-T4 szintjének mérése: A serum teljes T4 szintjének méréséhez a leggyakrabban isotopos (IRMA) vagy nem isotopos jelölőanyagokat használnak: ez lehet enzim (immunenzymometria [IEMA]), fluorophor (immunfluorometria [IFMA]) vagy chemiluminescens anyag (immunchemiluminometria [ICMA]). Az immunometriás módszerek a teljes (kötött és szabad) T4 szintet mérik, bár a thyroxin szinte teljes mennyisége fehérjéhez kötve kering. E módszerek kivitelezése egyszerű, olcsó és gyors. A teljes T4 szint mérésekor közvetlenül a T4-et határozzuk meg, így nem zavar a nem thyroxinhoz kötött jód. Ugyanakkor a kötőfehérjék szintjének változásakor azzal arányban változik az össz-T4 is, még akkor is, ha a physiologiásan aktív szabad hormon koncentrációja azonos marad. Ilyenkor, bár az adott egyén élettanilag egészséges, az össz-T4 szint kóros lehet.

A thyroxinkötő globulin (TBG) koncentrációja legtöbbször terhességben, oestrogen, illetve oralis anticoncipiens kezelés során és az infectiós hepatitis acut fázisában emelkedik meg. A magasabb TBG szintnek genetikai oka is lehet, X-hez kötött öröklődéssel.

A TBG elsősorban anabolicus steroid kezelés (pl. testosteron) alatt, és nagy mennyiségű corticosteroid hatására csökken, de ennek a hátterében is állhat genetikai elváltozás. Nagy dózisú gyógyszer (pl. phenytoin, aspirin) bevitelekor a szer, illetve annak metabolitjai leszorítják a thyroxint a fehérjekötésből, ami tévesen alacsony serum össz-T4 eredményhez vezet.

A szabad T4 közvetlen mérése: A szövetek számára csak a szabad pajzsmirigy hormonok hasznosíthatóak. A serum szabad T4 meghatározásával elkerülhetjük az össz-T4 értékelésével kapcsolatos bizonytalanságokat, mivel ez utóbbi szintjét a kötőfehérjék koncentrációja is befolyásolja. A szabad T4 mérésével pontosabban vizsgálhatjuk a pajzsmirigy functióját, mint az össz-T4-gyel. A szabad thyroxint a legpontosabban equilibrium dialysissel mérhetjük meg, de a módszer eszköz- és időigényes, drága, és a legtöbb átlagos laboratóriumban nem elérhető. Segítségével el lehet különíteni a kötött és a szabad hormont. Az általánosan elfogadott standard metodika szerint egy egész éjszakán át folyik a 125J-dal jelzett T4-et (125J-T4) tartalmazó serum equilibrium dialysise. A szabad T4 arányának kiszámításához a dialysatum beütésszámát elosztjuk a serumhoz adott 125J-T4-gyel, és megszorozzuk a teljes T4-gyel. Létezik egyszerűsített kit is: ez a dialysatumban a T4-et immunoassay-vel méri.

A szabad T4 indirect meghatározása: E módszerek könnyen elérhetőek, egyszerűek és teljes mértékben felérnek a T4 direct meghatározásának fentebb részletezett metodikáival. Az index kiszámításához két független mérés kell, az egyik méri a serum teljes T4-et, a másik a pajzsmirigy hormon kötési képességet vagy a T3 gyanta felvételt (resin uptake). A szabad thyroxint ezek után az össz-T4-ből, valamint a TBG-ből, a pajzsmirigy hormon kötési arányból vagy a T3 gyanta felvételből számíthatjuk ki. Az index egyenesen arányos a szabad T4 koncentrációval. Az immunoassay módszert a T4 equilibrium dialysissel történő direct meghatározásához is standardizálják, így az eredményeket abszolút egységekben (ng/dl vagy pmol/l) fejezik ki. A két leggyakrabban használt metodika a T4 analógot használó kétlépéses és az egylépéses immunoassay-k. E módszerek sem teljesen függetlenek a kötő fehérjék szintjétől, és a serumban található bizonyos anyagok is befolyásolják az eredményt, így előfordulhat hibásan mért magasabb vagy alacsonyabb szabad T4 érték is.

A serum teljes és szabad T3 koncentrációjának mérése: A T3 a TBG-hez szorosan kötődik (bár 10-szer kisebb affinitással, mint a T4), a transthyretinhez viszont nem, így a teljes T4 meghatározásnál leírt módszerhez hasonlóan, az össz-T3 szintet is jelentősen befolyásolja a serum TBG koncentráció, és a TBG kötést befolyásoló egyes gyógyszerek. A szabad T3 koncentrációt is direct és indirect módon határozhatjuk meg (a T4-hez hasonlóan).

A thyreotropin-serkentő hormon (TRH) teszt: Ennek során a serum TSH koncentrációt 500 µg iv. syntheticus TRH beadása előtt is után mérjük. Physiologiás esetben a TSH gyorsan emelkedni kezd (5-25 FE/ml-re), maximumát 30 percen belül éri el, és 120 perc múlva tér vissza a kiindulási értékre. Primaer hypothyreosisban az emelkedés sokkal kifejezettebb. A TRH teszt jól használható arra is, hogy elkülönítsük a hypothalamus eredetűt a hypophysaer hypothyreosistól. Hypophysiselégtelenség következtében létrejött hypothyreosisban a TSH válasz hiányzik, vagy elégtelen. Hypothalamus elváltozás esetén, amikor a betegnek kicsi a TRH, de normális a hypophysis tartaléka, a TRH-ra adott TSH válasz physiologiás, de előfordul, hogy a secretio később indul vagy prolongált, vagyis a válasz elhúzódóbb. Hyperthyreosis esetén TSH elválasztás még TRH-ra sem következik be, aminek az az oka, hogy a szabad T3 és T4 gátló hatást gyakorol a thyreotrop sejtekre. Az újabb TSH mérési technikák használata mellett azonban a pajzsmirigy dysfunctiójának kórismézéséhez ritkán van szükségünk a TRH tesztre, mivel a serum basalis TSH szintje arányos a TRH-ra adott TSH válasszal.

Pajzsmirigy autoantitestek vizsgálata: Thyreoidea peroxydase és, ritkábban, thyreoglobulin ellenanyagokat szinte valamennyi Hashimoto-thyreoiditises betegben ki lehet mutatni, és az előbbi gyakran megtalálható a Basedow-kórosokban is. Rendszerint mindkét antitest meghatározása enzymimmunoassay-vel történik; a pajzsmirigy microsomalis (M) antitestek kimutatására újabban a thyreoidea peroxydase antitestet használják a régebbi vörösvértest agglutinatio helyett. A Basedow-kóros beteg pajzsmirigy túlműködését a follicularis sejtek TSH receptorai ellen termelődő ellenanyagok (TRAb) okozzák. A TRAb mérésére két általánosan elterjedt módszer van. A TSH-kötődés inhibitiós tesztben azt határozzuk meg, hogy a serum IgG mennyire képes megakadályozni a 125J-dal jelzett TSH kapcsolódását a solubilis TSH receptorokhoz. A thyreoidea stimulatiós tesztben viszont azt vizsgáljuk, hogy a fenti IgG antitestek különböző biológiai rendszerekben (pl. isolált pajzsmirigy-sejt monolayer kultúrában, patkányból tenyésztett follicularis sejtekben [FRTL-5], illetve human vagy sertés thyreoideasejtekben) milyen mértékben fokozzák a cAMP képződést, vagy a 125J felvételét. Autoimmun pajzsmirigy-betegségben T3 és T4 elleni antitestek is kimutathatóak, amik ugyan befolyásolják a T3 és T4 meghatározást, de klinikai jelentőségük szinte soha sincs.

Thyreoglobulin meghatározás: A nagy molekulasúlyú jodinált glycoprotein egyetlen forrása a pajzsmirigy; egészséges emberekben is könnyen kimutatható, nem toxicus és toxicus golyvában pedig rendszerint emelkedett a szintje. A thyreoglobulin mérés legnagyobb gyakorlati haszna olyan differenciált sejtes pajzsmirigydaganatos betegekben van, akiknél 131J ablatio után vagy anélkül subtotalis vagy totalis thyreoidectomia történt. Normális vagy emelkedett serum thyreoglobulin szint azt jelzi, hogy egészséges vagy malignus pajzsmirigy szövet található olyan betegben, aki TSH suppressiv dózisban l-thyroxin kezelést kap, vagy olyanokban, akiknél a kezelést felfüggesztették. A jelenleg használatos radioimmunoassay-s és immunometriás meghatározások legnagyobb problémája, hogy a jelenlévő thyreoglobulin antitestek miatt általában kevesebbet mérnek a valóságosnál.

Radioaktív jódfelvételi tesztek: A módszer hátránya, hogy pénz- és időigényes, a beteg számára pedig kényelmetlen. A 123J elenyészően kis sugárterheléssel jár. Az alább részletezett pajzsmirigy túlműködés elkülönítő kórismézésében használjuk. A 123J felvétele széles határok között változik a jódbeviteltől függően: bőséges jódellátottság esetén alacsony mértékű. A 123J felvétel segítségével azt is kiszámíthatjuk, hogy a hyperthyreosis radiojód kezelésében mekkora dózis 131J-ra lesz szükség.

A pajzsmirigy isotop vizsgálata: A radioaktív jóddal vagy a technetium-99m isotoppal végzett scan nem tartozik a rutinszerű vizsgálatok közé. A mirigy szerkezeti eltéréseiben, és a nodularis kórképekben, főleg solitaer csomók functionalis megítélésében (forró vagy hideg göb) van létjogosultsága.

|
2004-11-30 16:11:22