A rákkutatás úttörője

Az újságírók már nem üldözik annyira. A kétségbeesett rákbetegek telefonhívásai is lecsökkentek, számuk most már csak napi szász körüli, összehasonlítva a napi több mint ezer hívással azokban az időkben, melyet némely kollégája csak úgy emlegetett: a "Folkman-hét"".

Folkman, daganat, tumor, angiogenezis, inhibitor, rák, rosszindulatú daganat, tumorkutatás, rosszindulatú daganat | The New York Times Health News Service   Medincorp | Saltus, R.

Amikor május közepén egy túlfűtött újságcikk beszámolt dr. Judah Folkman laboratóriumának két új potenciális rákgyógyszeréről, elkezdődött az a média-hisztéria, melynek utórezgései még mindig érezhetőek.

A gyógyszereket attól függetlenül, hogy megdöbbentően hatásosnak tűnnek az egereken, még ki kell próbálni embereken is, és ez csak valamikor a következő évben fog megtörténni. Ettől függetlenül rákbetegek már mindenhonnan követelik az új készítményeket.

"A nyilvánosság végül csak megnehezítette a dolgokat," mondta dr. Elise Kohn a National Cancer Institute-tól. "Folyamatosan kapok hívásokat betegektől, akik azt követelik, hogy kezeljük őket ezekkel a "csodagyógyszerekkel".

Dr. Folkman, aki elsőként próbálta ki azt a radikális stratégiát - amelyben elzárják a daganat vérellátását ahelyett, hogy a közvetlenül rákot támadnák meg -, mostanra lassan visszatért eddigi békés életéhez, és beismeri, hogy a túl korai nyilvánosság csak bonyolította az életét.

"Nehéz rivaldafényben dolgozni," mondta dr. Folkman azon kevés interjúk egyikén, melyeket adott. Ugyan meg van róla győződve, hogy a két gyógyszer -angiostatin és endostatin - hoz majd valami újat és fontosat a rák kezelésben, de tart attól, hogy a betegek túl nagy reményeket fűznek a készítményekhez.

"Tudjuk, hogy lehetnek tévedések" a gyógyszerek korai tesztelésénél, még azoknál is amelyek végül is hatásosnak bizonyulnak, mondta dr. Folkman.

Dr. Folkman tudatában van az esetleges sikertelenségnek és a kritikának is; megedzette őt az a harminc év, amit annak szentelt, hogy bebizonyítsa: a daganatnak az azt körülvevő szövetekből újabb és újabb véredényekre van szüksége ahhoz, hogy növekedjen, és hogy a vérellátás megszüntetésével, megállítható vagy visszafordítható annak növekedése.

Jelenleg kitart azon állítása mellett, miszerint az angiogenezis folyamata - új vérerek képződése a már meglévőkből - döntő fontosságú a rák esetében; és mára már ő és sokan mások számos olyan anyagot találtak, beleértve az angiostatint és endostatint is, melyek gátolják ezt a folyamatot.

Az egerek esetében az angiostatin és endostatin kombinációja láthatatlan méretűre csökkentett hatalmas méretű tüdődaganatokat - látszólagos mellékhatások nélkül.

Ugyan az idő még nem bizonyította Folkman igazát, hogy az angiogenezis inhibitorok új fejezetet nyitnak a rákkutatás történetében, sokan úgy gondolják, nem kell már sokat várni a napra.

A rákok angiogenezis inhibitorokkal való "kiéheztetése" valószínűleg a "legérdekesebb rákellenes módszer mostanában," mondta Robert Weinberg, a cambridge-i Whitehead Intézet vezető rákkutatója, de "van néhány alapvető probléma" azzal, hogyan lehet a felfedezéseket ténylegesen használható kezelésekké alakítani, ezek közül például, hogy mi módon lehet a bonyolult proteineket nagy mennyiségben előállítani a vizsgálatok elvégzéséhez - még csak nem is a piac ellátására -, ha azok hatásosnak bizonyulnak az emberen is.

Ettől függetlenül "úgy vélem, hogy végül is működni fog," mondta Weinberg azt jósolva, hogy a gyógyszer öt-hét éven belül klinikai használatba kerül.

Több mint 20 angiogenezis inhibitor van már korai kísérleti állapotban az Angiogenezis Foundation adatai szerint. Habár ezek első generációs gyógyszerek, melyeket 1994-95-ben találtak fel, és sokkal kevésbé potensek, mint az angiostatin vagy az endostatin. A jelenlegi vizsgálatoktól nem várnak drámai eredményeket, mivel mint minden új gyógyszert, ezt is először a legbetegebb pácienseken próbálják ki. Az előzetes vizsgálatok eredményei ugyanis vegyesek voltak; némelyik gátló szernek a hatása drámai javulást idézett elő a betegek egy részénél, míg másokra csekély hatással volt.

A májusban kitört média-őrület hatására most még a kevésbé potens angiogenezis inhibitorok vizsgálatára is jóval többen jelentkeznek, mint ahány alanyra szükség van. Dr. Folkman és mások is arról panaszkodnak, mennyire gyűlölik, amikor kétségbeesett betegeknek azt kell mondaniuk, hogy míg ezeknek a gyógyszereknek egyike vagy másika nem bizonyul biztonságosnak és hatásosnak, addig hozzáférhetőségük rendkívüli módon korlátozott.

Amilyen gyorsan csak lehet, megkezdik az angiostatin és az endostatin tesztelését embereken is; a munkában a National Cancer Institute és egy marylandi biotechnikai vállalat, az EnterMed Inc. kutatói vesznek részt.

"Van rá remény, hogy egy-másfél éven belül lesz elég anyagunk," ahhoz hogy megkezdhessük a vizsgálatok egy pár betegen, mondja dr. Richard Klausner, a National Cancer Institute igazgatója.

Dr. John Holaday, az EntreMed igazgatója nemrégiben elmondta, hogy a vállalat célja, hogy elérjék illetve megdöntsék az egy gyógyszer feltalálástól a bejegyzéséig eltelt legrövidebb idő rekordját, ami eddig 7 év. Így az endostatin és az angiostatin öt év alatt a piacra kerülhetne, ha embereken is hatásosnak bizonyul, de ez a jóslat "nulla hibaszázalékkal és zökkenőmentes eljárással" számol a termék előállítására és elfogadtatására vonatkoztatva, jegyzi meg dr. Holaday.

A betegek, orvosok és a tőzsde figyelő tekintetétől kísérve az endostatin és angiostatin Odüsszeiája az egyik legnagyobb nyilvánosságot kapó fejezetévé válhat a rák ellen vívott háborúnak. Ráadásul ez a két lehetséges angiogenezis inhibitor nem jelenti a sor végét. Dr. Folkman és munkatársai nemrégiben két újabb szert is találtak, melyek közül az egyiket vasculostatinnak neveztek el, habár még egyiket sem próbálták ki, még egereken sem.

Bár dr. Folkman még mindig nem ocsúdott fel a média fokozott érdeklődésnek hatása alól, azt állítja, hogy ennek a mostani hírverésnek van egy pozitívuma: "Számos hívást kapok gyógyszergyártó cégektől a világ minden pontjáról, akik korábban azt mondták, megfontolták egy angiogenezis részleg beindítását és túl korainak érezték; ezek most azt kérdezik, hogy nincs-e már túl késő ehhez."

Dr. Folkman megszállottsága azokból a kutatásokból fejlődött ki, melyeket az amerikai haditengerészetnél folytatott, majd később, mint kórházi sebész. Dr. Folkman rájött, hogy a szilárd daganatok nem tudtak tovább nőni, ha a szervezet újabb véredényekkel nem táplálja azokat.

Ma már nem tűnik túlságosan radikális ötletnek, de dr. Folkman elképzeléseit a tudományos közvélemény sokáig elvetette.

"Úgy gondolom, ez részben azért volt így, mert az angiogenezisnek sokan csekély jelentőséget tulajdonítottak a rák fejlődésében," mondta Douglas Hanahan, a San Francisco-i Kalifornia Egyetem kutatója, aki régóta dr. Folkman munkatársa.

Mivel sokáig nem volt kielégítő tudományos módszer a vérerek képződésének aprólékos megfigyelésére, dr. Folkman éveket töltött feltevése bizonyításával. De idővel ő és mások is képesek voltak bemutatni, hogy az angiogenezis döntő és korai szakasza a daganat fejlődésének. Ha a daganat nem tud új ereket kapcsoltatni magához, nem tud tovább fejlődni, és egy kis ártalmatlan sejtcsomó marad, amelyik már képtelen támadásra az egészséges szövetek ellen, és áttétel útján sem terjedhet tovább.

Ahhoz, hogy megértsük, miért olyan döntő fontosságú az angiogenezis a daganat növekedésében, képzeljünk el egy kis városkát, mellette egy nagy autópályát, aminek nincs a közelben kijárata. A városkában néhány ház, egy-két bolt, mindenki meg van elégedve ezzel az elrendezéssel. De ha a városka növekedni akar, felmerül egy probléma. Ahogy a város minden irányban terjeszkedik, a teherautók nem tudnak szállítani a városközpontba. Új úthálózat kiépítése nélkül, ami összeköti az autópályát és az épületeket, a városka képletesen meghal.

Ugyanez történik a daganat esetében is. Dr. Folkman szerint ahhoz, hogy nagyobbra nőjön mint egy borsószem, a daganatnak a körülötte lévő vérereket arra kell ösztönöznie, hogy azok új hajszálereket képezzenek, melyek elérik a daganatot és beerezik a ráksejteket. Ez az angiogenezis, amelyet nem csak a szilárd daganatok kialakulásánál vettek észre, hanem mostanában felfigyeltek rá a leukémia kialakulásánál is.

Az angiogenezis természetes folyamat, ami a gyerekkor alatt teljesen gyakori jelenség, és felnőttkorban is előfordul: sebek gyógyulásánál és a nőknél menstruáció alatt. A kérdés, melyet dr. Folkman feltett magának, hogy mi módon ösztönzi a daganat a szervezetet, hogy az új hajszálereket képezzen. Úgy gondolta, hogy a daganat valamilyen kémiai jelet ad a szervezetnek, hogy ezt elérje - ez a sejtése beigazolódott.

Az 1980-as évek elején dr. Folkman és munkatársai felfedezték, hogy mi lehet az első "angiogenetikus anyag", mely jelzésként szolgál a hajszálerek szaporításának beindítására. Aztán néhány évvel később a kutató megtalálta az elsőt a számos ilyen kémiai jelzés közül. Úgy tűnik, hogy a szervezet és maguk a daganatok termelik ezeket az anyagokat, amelyek - egyfajta "bekapcsoló-kikapcsoló" rendszer részeiként - szabályozzák a normális, új vérerek kialakulását.

Ekkor jött az a monumentális felfedezés, ami összekapcsolta az angiogenezist és a rákgenetikát. Noel Bouck (Northwestern University) kimutatta, hogy a P53-as, a daganatfejlődést gátló gén, ami normális esetben megakadályozza a rák kialakulását, részben egy angiogenezis inhibitor bekapcsolásával működik. Ha egy hibás P53-as megengedi az angiogenezis létrejöttét, nagyobb a valószínűsége a rák kialakulásának.

Az angiogenezist inhibitorok listája már ma is hosszú és egyre növekszik. Ilyenek például:

- A thalidomide, a hírhedt reggeli rosszullét elleni gyógyszer, mely számos komoly születési rendellenességet okozott a hatvanas évek elején.

- Az interferon és az interleukin egy-egy fajtája, mindkettő az immunrendszerre hat.

- Az angiostatin és az endostatin, melyeket dr. Michael O'Reilly fedezett fel dr. Folkman laboratóriumában.

- A monoklonális antitestek laboratóriumban előállított anyagok, melyek gátolják a vaszkuláris endoteliális növekedési faktornak (VEGF) nevezett kémiai messengert, amely az endotelikus sejtek osztódását és új vérerek képződését indukálja.

Azt senki sem tudja, hogy a daganatok miért állítanak elő angiogenezis inhibitorokat és érképződést indukáló anyagokat is. Bár ez a jelenség megmagyarázhatja, hogy a metasztázisok - ráksejtek, melyek leszakadva az eredeti daganatról a test más részébe fészkelődnek be - miért kezdenek el gyakran gyorsabban nőni, miután az eredeti daganatot eltávolították. Bármi is legyen a magyarázata az érképződést gátló anyagok létezésének, ezek azért hasznosak, mert felhasználhatók a rák kezelésekben. Felfedezésük visszájára fordította azt a sok éves hitetlenkedést, mely dr. Folkman munkáját végigkísérte; már azt is rebesgetik, hogy ő a következő Nobel-díj várományosa, különösen, ha bebizonyosodik, hogy az angiogenezis inhibitoroknak jelentős hatásai vannak a rák kezelésében.

Tavaly ősszel dr. Folkman beszámolt legizgalmasabb kísérletének eredményeiről. Az angiostatin és az endostatin együttes használatával egereken képesek voltak láthatatlan méretűre zsugorítani hatalmas tumorokat és áttéteket, melyek később is mikroszkopikus nagyságúak is maradtak.

Arra, hogy a gyógyszerek idővel nem váltak hatástalanná, ez volt az első példa.

Míg dr. Folkman és a világ arra vár, hogy a gyógyszereket embereken is kipróbálják, kutatók számos finomítást végeztek az alaptémában is.

A Natural Genetics című lapban megjelent egy beszámoló egy kísérletről, mely bemutatta, hogy az angiostatin és a sugárkezelés kombinációja sokkal hatékonyabban zsugorította össze az egerekben a daganatokat, mint ezeknek külön-külön való alkalmazása. Dr. Folkman üdvözölte a kísérletet, mint a sugárkezelések új formájának hírnökét, amely valószínűleg hatásosabb és remélhetően mellékhatásmentes lesz.

Az eredményektől függetlenül dr. Folkman és mások is kihangsúlyozzák, hogy ezeknek egyikét sem lehet az ember esetében biztosra venni, míg azt klinikai vizsgálatok nem igazolják.

Az elsőgenerációs, viszonylag gyenge inhibitorok, melyeket embereken is kipróbáltak, nem mutatkoztak csodagyógyszernek, viszont volt néhány gyötrő fájdalmat okozó mellékhatásuk.

Tavaly áprilisban az Anderson Rákkutató Intézet beszámolt arról, hogy egy metasztatikus méhnyakrákban szenvedő nőnél, akit a TNP-470-es jelű angiogenezis inhibitorral kezeltek 22 hónapig, 1995-ben maximális javulást észleltek, szinte mellékhatásmentesen. Az ilyen fajta javulások azonban csak ritkán fordulnak elő.

Biztató jeleket máshol - például a Dana-Farber Rákkutató Intézetben - is mutattak az angiogenezis inhibitorokkal végzett vizsgálatok.

Néhány agydaganatos beteg esetében a gyógyszer összezsugorította a rákot, vagy hónapokra megállította annak növekedését. "Vannak, akik hosszú ideig élnek a betegséggel együtt, de nem tudjuk, hogy ez minek köszönhető," mondta dr. Howard Fine, a Dana-Farber agydaganat specialistája.

A rák-ellenes hatásnak néhány esetben egyértelmű jelei vannak, melyek "bizonyítékául szolgálhatnak annak az elvnek, hogy ha egy teljesen más irányból próbáljuk megközelíteni a rák kezelését, valóban elérhetünk eredményeket. Ez igazán izgalmasnak tűnik nekem."

Ennek ellenére dr. Fine, mint sokan ezen a területen, szkeptikus marad: "Nem hiszem, hogy ez lesz a csodafegyver. Egy daganatot több frontról kell támadni."

Dr. Folkman egyetért ezzel. Úgy véli, hogy ezeket a inhibitorokat célszerű együtt alkalmazni a sugár- vagy kemoterápiával, és az első eredmények azok lesznek, ha ezek csökkenteni tudják a mellékhatásokat és a rák gyógyszer-rezisztanciáját.

Hanahan, San Francisco-i kutató így fogalmazza meg véleményét: "Nem kérdőjelezem meg azt, hogy az angiogenezis egy hihetetlenül izgalmas célpont, és azt sem, hogy ki fogunk fejleszteni egy olyan eljárást, mely hatással lehet a rák azon a képességére, hogy új vérereket hozzon létre. De fogja-e ennek valamilyen fajtájú kombinációja gyógyítani a rákot? Nekem valószínűtlennek tűnik."

Megjelent: The Boston Globe

| Folkman, daganat, tumor, angiogenezis, inhibitor, rák, rosszindulatú daganat, tumorkutatás
2002-07-31 22:02:21

Web Design & Development Prowebshop